Nivolumab preoperatorio in pazienti con cancro al colon localmente avanzato (T3 o T4): uno studio window-of-opportunity
Titolo dello Studio
Nivolumab preoperatorio in pazienti con cancro al colon localmente avanzato (T3 o T4): uno studio window-of-opportunity
Acronimo NICOLE – NIvolumab in localmente avanzato COLon cancEr
Ipotesi dello studio
Il Nivolumab come neoadiuvante, aumentando la risposta immunitaria contro il cancro al colon, potrebbe avere un’attività antitumorale nei pazienti con malattia localmente avanzata (T3 o T4).
Studi correlativi su campioni tumorali e sanguigni potrebbero identificare potenziali biomarcatori di tossicità/efficacia e aggiungere nuovi approfondimenti sul meccanismo antitumorale degli inibitori anti-proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1).
Background e razionale
Il cancro colonrettale (CRC) è una delle malattie più comuni e una delle cause principali di morte tumorale in tutto il mondo [Jemal 2011]. La chirurgia è l’unica terapia disponibile per il cancro al colonretto localizzato; tuttavia, la malattia è associata ad un tasso significativo di recidiva e anche con la terapia adiuvante la prognosi del tumore avanzato è tutt’altro che soddisfacente [Dienstmann 2015]. La chemioterapia adiuvante postoperatoria è associata ad un miglioramento della sopravvivenza statisticamente significativo, rispetto alla sola chirurgia, solo nel cancro al colon di III stadio.
In diversi tumori gastrointestinali, il trattamento neoadiuvante è risultato essere sostanzialmente più efficace rispetto ad un trattamento postoperatorio simile [Medical Research Council Oesophageal Cancer Working Party 2002, Cunningham 2006, Sebag-Montefiore]. Inoltre, i progressi nella stadiazione radiologica potrebbero migliorare la selezione di pazienti con cancro al colon come candidati ad un trattamento preoperatorio [Smith 2007].
La strategia di trattamento preoperatorio è un concetto attraente nel cancro al colon localmente avanzato in quanto presenta vantaggi teorici nell’eradicare le micrometastasi e nel ridurre le cellule tumorali che si disperdono durante l’intervento chirurgico. Inoltre, il trattamento neoadiuvante ha il vantaggio di consentire la valutazione della risposta tumorale iniziale e potrebbe essere meglio tollerato rispetto al trattamento adiuvante. I risultati dello studio FOxTROT, recentemente pubblicati, hanno dimostrato che la chemioterapia preoperatoria nel cancro al colon localmente avanzato è fattibile senza alcun incremento della morbilità o mortalità chirurgica [Foxtrot Collaborative Group 2012]. Inoltre, nel gruppo preoperatorio è stata osservata una significativa riduzione dello stadio del tumore e una regressione tumorale, con minor coinvolgimento dei linfonodi apicali e meno margini positivi, rispetto al gruppo postoperatorio. Sulla base di questi promettenti risultati, uno studio di fase 3 è in corso per stabilire se le incoraggianti risposte patologiche osservate con la chemioterapia preoperatoria si traducono in un miglioramento del risultato oncologico a lungo termine.
Le caratteristiche dell’infiltrato immunitario dei tumori solidi è diventata una caratteristica emergente dei tumori e la valutazione del suo impatto sull’esito clinico potrebbe portare all’identificazione di nuovi marcatori prognostici [Galon 2013, Hanahan 2011]. Infatti, i CRC che mostrano una risposta immunitaria adattativa forte e coordinata, come indicato da un’alta densità di linfociti T CD45RO+ della memoria e di CD8+ citotossici, sono tipicamente associati ad una buona prognosi [Pagès 2005, Galon 2006, Mlecnik 2010]
Prove crescenti indicano una reazione linfocitaria potenziata come indicatore prognostico informativo nel carcinoma del colon (CC). La metodologia immunoscore (IM) è stata definita per quantificare l’immuno filtrato in situ. E’ stato creato un consorzio internazionale di 23 centri specializzati in patologia da 17 paesi per l’Immunoterapia del Cancro per valutare il valore dell’Immunoscore standardizzato nella routine clinica. L’endopoint primario dello studio, Immunoscore pre-specificato nel consorzio internazionale, è stato raggiunto. Il tempo di recidiva era significatimante più lungo nei pazienti allo stadio I/II/III con Immunoscore elevato. Un basso Immunoscore ha identificato un sottogruppo di pazienti ad alto rischio [Galon 2016].
E’ stato anche dimostrato che la determinazione dell’Immunoscore nelle biopsie prima del trattamento con neo-adiuvante potrebbe fornire preziose informazioni per la predizione della risposta alla radiochemioterapia preoperatoria (pCRT) nel cancro al retto [Anitei 2014].
Recentemente è stato dimostrato che l’Immunoscore è anche un predittore della sopravvivenza dei pazienti più forte dell’instabilità dei microsatelliti [Mlecnik 2016].
La presenza e l’aumento di cellule T CD8 citotossiche nel margine centrale e invasivo dei tumori dopo l’anti-PD-1 si sono dimostrati essenziali per il beneficio del trattamento [Tumeh 2014].
Complessivamente, questi risultati indicano che la valutazione dello stato immunitario mediante l’Immunoscore fornisce un potente indicatore di ricaduta del tumore che va oltre l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e può essere un’importante guida per le strategie di immunoterapia.
I pazienti con CRC hanno mostrato un tasso di risposta molto basso al blocco del PD-1 o del PDL-1 ad eccezione dei pazienti con difetti nei meccanismi di riparazione dei mismatch i cui tumori hanno dimostrato un forte infiltrato linfocitario [Mlecnik 2016].
Curiosamente, è stato recentemente riportato che due dosi di Nivolumab come trattamento neo-adiuvante in pazienti con carcinoma polmonare ad uno stadio precoce inducevano importanti risposte patologiche associate all’infiltrazione di cellule immunitarie del loro tumore senza alcun ritardo o interferenza con la resezione chirurgica [Fonde 2016].
