Studio di fase II multi step sul Nivolumab (un anti-PD-1) in pazienti con tumore a cellule germinali, resistenti al platino e deficitari del sistema di riparazione del Mismatch
Titolo dello Studio
Studio di fase II multi step sul Nivolumab (un anti-PD-1) in pazienti con tumore a cellule germinali, resistenti al platino e deficitari del sistema di riparazione del Mismatch
Acronimo NEMESIS – Nivolumab in pazienti con deficit del sistema di riparo del Mismatch in tumori a cellule germinali resistenti al platino
Ipotesi dello studio
Pazienti con tumore a cellule germinali resistente al platino con instabilità dei microsatelliti (MSI) e/o con difetti di riparazione del DNA incluso il deficit dei geni coinvolti nel sistema di riparazione del Mismatch (MMR-) possono rispondere ad un anti-PD1
Background e razionale
I tumori a cellule germinali del testicolo (TGT) sono curabili anche in fase metastatica di malattia. Tuttavia, circa il 20-30% dei pazienti con malattia metastatica fallisce la chemioterapia di prima linea a base cisplatino e circa il 3-5% di tutti i pazienti con tumore a cellule germinali del testicolo morirà a causa della malattia. Regimi a base di platino a dosaggi convenzionali o chemioterapie ad alte dosi vengono solitamente somministrati a pazienti che manifestano ricadute dopo un trattamento di prima linea. Tuttavia, ad oggi, non esiste un consenso per la scelta della migliore seconda linea di trattamento, così come delle successive. In aggiunta, diverse preoccupazioni circa gli effetti collaterali tardivi relativi alla dose cumulativa di cisplatino, sono state sollevate.
Il Ligando-1 del Recettore di Morte Programmato è altamente espresso nei seminomi (73%) e non-seminomi (64%) come mostrato in una recente analisi retrospettiva. L’espressione del ligando di membrana PD-L1 sulle cellule tumorali è associato ad un elevato tasso di risposta agli anticorpi anti PD-1 quali nivolumab e pembrolizumab. Una delle limitazioni della colorazione immunoistochimica IHC per l’identificazione dell’espressione del PD-1, consiste nella difficoltà di distinguere i PD-1 di membrana da quelli citoplasmatici.
Altri determinanti genomici possono definire un fenotipo “immuno responsivo”. Avere una prospettiva genomica del cancro può chiarire perché i pazienti con melanoma e NSCLC rispondono agli agenti bersaglio della via di trasmissione del segnale PD-1/PD-L1. Una possibile spiegazione è la correlazione tra il numero di mutazioni somatiche nei singoli tumori e la sensibilità agli inibitori del checkpoint immunitario poiché ogni mutazione può codificare proteine che possono diventare potenzialmente un nuovo antigene (neo epitopo) per una risposta immunitaria.
I tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI) presentano un deficit nel sistema di riparazione del mismatch del DNA, comportando di conseguenza l’accumulo di mutazioni spontanee e la potenzialità di esprimere neo-antigeni. Agenti antiPD-1 sono stati correlati con successo alle risposte radiologiche nei tumori (colon e non) metastatici con MSI.
TGT recidivati dopo trattamenti standard o refrattari al platino sono stati associati a deficit di MSI e MMR in quasi il 30% dei casi.
In questo contesto, il Nivolumab rappresenta un nuovo potenziale approccio per la cura di questo tumore solido.
